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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

重庆的千人千面千诗******

　　访谈嘉宾：王山。作家、诗人、编辑家。中国诗歌学会党支部书记、常务副会长兼秘书长。正高二级，享受国务院特殊津贴。历任《文艺报》副总编辑、《中国作家》主编。

　　采访者：《重庆旅游》杂志 江月寒

　　江月寒：

　　您生于北京，长于新疆，如今回顾过往，这两个地方给您的诗歌创作之路带来了何种影响？

　　王山：

　　我约莫是五岁左右便离开北京，前往新疆生活、学习了。自第一次踏上新疆伊犁的土地，到现在竟然也有五十余年，想来亦觉得有些不可思议。那些年去一趟新疆可不像如今这么简单。由于没有直达乌鲁木齐的火车，我得先去陕西西安转车，到了新疆后再换长途汽车，最终至少要耗费七天，才能抵达伊犁。不过，兴许也正是因为那会儿的车马慢，日头长，北京和新疆这两座相隔千里的城市才足以在我心中形成了强烈的对比。

　　印象中，北京的冬日虽然寒冷，但远不及新疆。还记得那段在新疆读书的日子，冬季总是格外漫长，零下10、20摄氏度的天气似乎占据了大多数时间。每每走在路上，我都觉得眼前是白茫茫一片，铺天盖地的皑皑白雪就这么朝我涌过来。自然，广博的天地给我的写作观、人生观带来了各种各样的视角。祖国疆土辽阔，各方无论是自然气候、地理环境，还是风土人情皆差异巨大。面对万事万物，勿轻易衡量评判或随意下定义便是我始终坚持的理念。与此同时，还应怀揣着细心且开放的态度。正因如此，当我后来回到北京参与文学工作时，就不时会对一些“命题作文”感到无力。相比起“交作业”式的创作，我更钟情于能真正触动到内心深处的种种想法。

　　江月寒：

　　能否分享一下您印象深刻的诗歌创作经历？

　　王山：

　　那我谈谈《分界洲》与《空镜头》这两首诗。

　　《分界洲》

　　分界洲岛 其实

　　随波漂浮在

　　每一个人的心里

　　很大

　　也很小

　　不愿意看见

　　有时也很期待

　　碧空如洗

　　海

　　格外淡定平静

　　与无边的蔚蓝

　　近在咫尺

　　依然焦渴

　　天上星星一颗颗亮

　　半梦半醒半纯洁

　　海南陵水分界洲岛是气候的分界，也是海南人文，行政，地理的分界。

　　听说过分界洲岛的人不算多，它是一个位于海南陵水县的小岛，岛屿对面名为牛岭，被认为是海南南北气候的分界线。由于地理位置特殊，即使“牛头”与“牛尾”只有大约几百米的间隔，也常常会出现“牛头下雨，牛尾晴”的自然现象。彼时，我站在海边，那无边的蔚蓝近在咫尺，却始终望不到头，竟莫名觉得有些焦渴。而后，联想到那座小岛独特的地理环境，更是触景生情。自然在冥冥之中创造了差异，或许，人们也在自己都没有意识到的时候，就做出了选择，获得了不同。例如，一次志愿的填报、一份工作的签订、一幢房屋的买卖……细细想来，这就是人生的状态之一——含糊不清，于是我提笔写下了这首诗。另外一首诗《空镜头》，则是我去年应友人之邀前往北京天坛赏雪景时的创作。

　　《空镜头》

　　落雪时分

　　灵魂格外平静

　　纷纷扬扬

　　覆盖了隐秘的心事

　　雪在脚下发出细碎的声音

　　突显万物的寂静

　　当然也寂寞 洁白

　　放眼望去

　　满目的空镜头

　　我看不到人迹

　　只找到了

　　620年前明代侧柏的感觉

　　一切终将老去

　　落雪亦如流水

　　当我突然想起

　　一位已再也见不到的友人

　　还有第二位

　　第三位

　　雪

　　依然在缤纷落下

　　如花瓣之雨

　　记得那天，我至天坛赏雪景并拍了一些照片，遇上了那个冬天的第一场雪。瞧着雪花降落，本就有些伤感，随后竟还收到了一知心好友早已去世几月的消息，不禁悲从中来。再看那眼前游人如织的风光，竟一丝热闹都无法体味。后来，我将这首诗发至另一作家好友阅读，她竟说读得动情，想起了去世的老伴。我想，这便是诗歌给人的深层次触动吧。

　　江月寒：

　　的确，诗歌的力量就在于其背后深刻的思想力度。据了解，您如今担任中国诗歌学会党支部书记、副会长兼秘书长之职，请问您目前的工作重心是什么？

　　王山：

　　早些时候，中国作家协会任命我担任中国诗歌学会党支部书记，同时主持参与了换届相关工作。换届后，第四届理事会选举我为中国诗歌学会常务副会长兼秘书长。目前，我在主持中国诗歌学会秘书处日常工作。学会的工作宗旨是服务大局，服务基层。

　　在我看来，诗歌不能躲在象牙塔，不能沉迷于小圈子的热闹，不能孤芳自赏产生没必要的隔阂。“破圈”，就是学会组织相关活动时一直坚持的原则。因此，前不久我们便以县级为单位，在当地组织诗人、诗评家进行诗歌诵读活动。诵读和朗诵完全不一样，诵读表演性较弱，入门门槛也相对低一些。相比于小说，诗歌的创作更少受到年龄、职业等等因素的束缚，因此也更容易获得全社会的接纳。

　　中国自古就有诗教传承的现象，学生、农民、工人……都可以参与进来，品读优秀的传统文化、红色文化，最终在潜移默化中为诗歌事业呈现出别样的风格以及更丰富的样貌。同时，学会也联合共青团北京大学委员会等单位，启动“新时代大学生诗歌行动五年计划”，并与快递物流行业进行诗歌宣传联动，在快递盒上印上诗歌。诸如此类的活动，都是为了让诗歌发展取得一种更大范围内的共鸣与共识。

　　江月寒：

　　在您看来，地处西部的重庆相比起国内其他地区，在诗歌文化发展方面有怎样的特色？

　　王山：

　　早年在《文艺报》工作时，我时常在全国各地跑，那会一周就要来一次重庆。我非常喜爱重庆，不仅仅是因为这里独特的山城风光，还因为重庆人。同重庆的女士一起吃饭时，特别能够体会到何为“风风火火”：我只能喝喝啤酒，她们却大多能喝白酒。都说一方水土养一方人，从某一方面来说，这也许是重庆诗人的一种普遍性格——耿直、敢爱敢恨。不过，我向来对贸然的地域性定义有所保留，毕竟文学创作讲究的就是千人千面，个体的创造性往往是大于共性的。每位诗人、作家都各有特色，从而造就了百花齐放的理想世界，也才有了我们这些幸福的读者。

　　以我个人为例，我挺喜欢华万里、梁平、李海洲、李元胜、王顺彬、蔡书清和金铃子这几位川渝诗人的作品。他们的创作风格不一，但我就是喜欢。我喜欢他们的祖辈，喜欢他们的为人；喜欢他们的长相和声音，喜欢他们的机智与幽默，喜欢他们的诚恳与狡黠，喜欢他们的视角和表达；喜欢他们既君子又“流氓”的做派，喜欢他们的勇气和骨气，喜欢他们和我一样或完全不一样……我觉得，这说不清道不明的喜欢就是真的喜欢。欣赏诗歌，有时候就是这么“简单粗暴化”。

　　江月寒：

　　您提到喝酒，世间似乎也少有不爱酒的诗人。您此次受邀参与“2023梅见诗歌之夜”，能否请您谈谈对于诗与酒的理解？

　　王山：

　　诗与酒本就是相辅相成的关系，有趣的是，它们都不是人类的生存必需品，但却是灵魂与内心的最佳补给。“2023梅见诗歌之夜”能够将这二者相结合，其中展现的文化情怀实属珍贵。诗歌创作中的思考、情感、形象是可以交融的，一个企业的商品或者说经济、社会价值，自然也可以和文学相通。因此，虽然我并非嗜酒之人，但对于江小白及梅见青梅酒这个品牌，包括由梅见支持拍摄的“重庆派诗人团”百部短视频，我都抱着极其敬佩、欣赏的态度。

　　江月寒：

　　您认为“重庆派诗人团”的拍摄，对于重庆的诗歌发展有怎样的意义？

　　王山：

　　据我了解，“重庆派诗人团”的拍摄正如中国诗歌学会与各单位联合开展的诗歌活动一般，联合了多方力量，最终达到了一加一大于二的效果。这场历时四个月的盛会，宛如一卷精彩纷呈的“重庆诗人群英谱”，引起了诗歌界的强烈反响，获得了广泛传播。重庆诗人们全面且真实的影像，通过重庆好故事影业有限公司的精彩拍摄得以留存，颇具文献价值。

　　在观赏这些视频的过程中，我还留意到其中有部分诗人选择了用方言进行诵读。我十分赞同这种多元的诗歌表现形式。普通话当然是一个交流的好工具，但从文学角度来说，方言更有利于诗歌的多元发展。视频里，诗人们的读音、用词、状态各有不同，整个画面及氛围均被营造得生动有趣，展露出了山城独特的地理风貌以及重庆诗人的创作热情，意义非凡。

　　在如今这个快节奏时代，还有这样一群忠于文学，热爱文学之人，实属难得。我认为，文学可以服务于大众，但不能投降于乌合之众。文学界、诗歌界需要拥有如此深度及广度的创作者们，中华民族的文化、文学水平方能得到持续提高。

　　江月寒：

　　在此预祝您此次的重庆之行愉快圆满。采访最后，能否请您分享一首您创作的与重庆有关的诗歌？

　　王山：

　　谢谢！遗憾的是，近来我并没有以重庆为主题的创作。不过，我在此向读者们保证，此次前往重庆，我一定会“交出作业”，而且是心甘情愿的。正如我前面所提到的，我是一个容易触景生情的人，期待遇见重庆江津，遇见梅见。

　　此访谈原载于《重庆旅游》

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）