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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

在这里，智慧生活触手可及******

　　【乌镇聚焦】

在这里，智慧生活触手可及

——2022年世界互联网大会“互联网之光”博览会体验

光明网记者 孔繁鑫 邱晓琴 李政葳

　　数字时代，未来的智能生活是什么样？每年的“互联网之光”博览会，都聚集了各式各样的新技术、新产品、新应用，堪比一场互联网界的“嘉年华”。11月8日，作为2022年世界互联网大会乌镇峰会的重要组成部分，“互联网之光”博览会如约而至。

　　“一件件令人目不暇接的数字产品，一项项令人先睹为快的‘黑科技’，就是中国与世界各国企业相互携手，建设数字中国、数字社会的‘互联网之光’……”在博览会开幕式上，浙江省副省长卢山这样说。

　　今年博览会设置了展览展示、新产品新技术发布、人才相亲会三大板块，共有40个国家和地区的400余家中外企业参展。通过“线下实景+线上云展”的方式展示，并首次开设了“互联网之光云展厅”，利用3D、虚拟现实技术，打造沉浸式、365天不落幕的“线上云展”。

　　“飞艇无人机”由浙江省桐乡市乌镇鹰航科技有限公司自主研发，通过将飞艇技术和无人机技术相结合，让其既能在空中保持足够的机动能力，又能长时间进行空中作业。该产品可广泛应用于直播拍摄、巡查测绘、应急通信等场景。光明网记者 赵金悦摄/光明图片

　　科技向善惠及民生

　　“互联网+”正在改变着人们的衣食住行。近年来，新能源汽车日益普及，也加大了人们对充电桩的需求。博览会现场，一辆可以随停随充、无忧续航的智能移动充电桩，吸引了不少“有车一族”的围观。

　　这款名为“闪电1.0”的充电桩由宁波中意摩源新能源科技有限公司研发。技术工程师李铁介绍，用户可以通过小程序一键呼叫充电桩，接单后充电桩将自动行驶至车辆旁，平均半个小时即可完成充电。据了解，这款充电桩将在上海浦东机场首先投入运营。

　　在国家医疗保障局展台区域里，来自浙江、河北、海南等地的“村医通”智能终端、互联网医院等案例在这里集中展示。“当地3000多个村卫生室都配备了基层智慧医保平台，村民只需简单几步，就可以完成就医费用结算、医保缴纳等。”海南省医保局信息办主任王衍说。

　　外卖骑手安全问题一直备受关注。博览会现场展出的一款智能头盔，运用物联网、大数据、人工智能等技术，在设计中加入了传感器和硬件模组，可以有效帮助骑手识别风险。“如果骑手摔倒或受到撞击，头盔会启动SOS模式，可以向紧急联系人发送骑手位置坐标短信。”现场工作人员介绍。

　　“之江天目”异构智能计算机是之江实验室研发的全球首台基于开放计算规范的千卡规模液冷智能计算机，该计算机可支撑超千亿参数巨量模型的高效、并行训练。光明网记者 潘迪摄/光明图片

　　数字医疗、移动充电、智能头盔，这些仅仅是博览会上技术惠民的缩影。展区内各类新技术、新产品琳琅满目，不仅亮眼、炫酷、新潮，还深度融入人们生活当中，让科技魅力彰显人性温度。

　　新技术护航网络安全

　　对准镜头、张嘴摇头……摄像头在捕捉到观众动作后，屏幕上原本静态的人像瞬间“动”了起来，动作幅度与真人几乎完全一致。在瑞莱智慧展位上，技术人员现场演示了黑客如何利用“AI换脸”破解线上银行的人脸核验系统等场景。

　　“这背后采用了深度合成技术，要警惕被黑产分子用于新型诈骗。对此，我们可以利用技术创新、技术对抗等方式，持续提升、迭代深度合成检测能力，推动深度合成技术的健康发展。比如，扩展深度合成溯源、深度合成鉴定等。”相关技术人员这样建议。

　　随着互联网应用的不断发展，网络安全风险已经成为不可忽视的问题。在安恒信息展位上，摆放着各类大会上的纪念“火炬”。从北京奥运会、武汉军运会，到杭州亚运会、成都大运会，诸多大型活动都有安恒信息网络安保服务的身影。

　　国家电网展示的“水下电缆巡检机器人”主要用于湖泊、河流等水域水下电缆故障巡视和定位查找工作，最大潜入深度可达150米。光明网记者 赵金悦摄/光明图片

　　“我们通过建立云端7×24小时托管服务，使本地的报警数据上传云端，让身处云上的网络安全专家掌控全局动态，可以及时远程接入处置安全警报，有效护航中小企业网络安全。”安恒信息高级副总裁郑赳说。

　　在展会过道上，记者遇到卡巴斯基大中华区总经理郑启良，聊起近年来备受关注的勒索软件问题。“与普通网络病毒相比，人们应对勒索病毒攻击需要长期跟踪溯源。近年来，卡巴斯基逐渐打造以预测、防御、响应、检测四大模块为基础的自适应安全体系，可以做到快速响应新兴勒索软件。”郑启良说。

　　数字化赋能低碳生活

　　实现碳达峰、碳中和目标，科技创新至关重要。记者在逛展时发现，博览会现场设置了“数字双碳”主题展区。在这里，参展单位带来了多项低碳环保技术，为节能减排提供创新解决方案。

　　数字化如何应用于电力系统？在国家电网展台大屏幕上播放了不少可借鉴案例。比如，为提高光伏发电利用效率，国家电网桐乡市供电公司联合国电南瑞科技研发“光伏伴侣”装置，在桐乡当地得到率先应用。

11月8日，“互联网之光”博览会开幕。光明网记者 赵金悦摄/光明图片

　　该公司党建部副主任曹鑫说，桐乡市高桥街道楼下角村太平台区应用“光伏伴侣”装置后，最高相电压与台区出口端电压比由8.86%下降到1.68%，相间电压平衡水平提高了5倍多。“希望搭载这一技术插件接入楼宇电力系统，可以实现楼宇空调温度的自动调节。”

　　网上点餐时，你是否会选择“无需餐具”？出行时，你搭乘公共交通的概率有多少？通过阿里巴巴的“88碳账户”体系，人们日常生活中的减碳量可以被计算清楚。在阿里巴巴展台，现场数据显示，仅在今年“618电商节”期间，淘宝天猫平台中高效能消费电子商品成交订单对应减碳量就达15.3万吨，人们低碳生活习惯逐渐养成。

　　在接下来的三天里，博览会现场还将推出“互联网之光发布厅”品牌，遴选优质内容进行新技术新产品首发、理论成果首发和特色场景发布。中国产品主数据标准生态系统、智能车载创新解决方案、2022年长三角新型信息消费示范成果、2022年浙江数据开放创新应用大赛获奖成果等将重磅首发。此外，还将升级打造人才相亲会品牌，以“云聘会+人才空中宣讲会+产业人才发展大会”形式，进一步释放展会红利。

　　《光明日报》（ 2022年11月09日 09版）

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　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）